Los Santos es la primera ciudad por orden cronológico, que encontramos en Grand Theft Auto: San Andreas y está basada fuertemente en Los Ángeles, California. Los Santos está controlada en su mayoria por las bandas, sobretodo en los barrios situados en el South Central Los Santos. Es la ciudad más grande del estado de San Andreas y la segunda de la saga GTA, siendo precedida por Liberty City (IV, TLAD, TBOGT, CW) y seguida por Vice City.
En 1998 Los Santos es elegida como "ciudad con más posibilidades de ser comido por un animal".
La historia comienza cuando Carl Johnson, recibe una llamada de su hermano, Sweet, diciéndole que su madre ha muerto a manos de un grupo de Ballas utilizando el Sabre Verde mientras disparaban con la técnica Drive-By.
A partir de ahí, Carl encontrará la manera de ir ganando respeto y dinero haciendo diversos encargos para los Grove Street Families. Mientras tanto Sweet está disgustado con él por haberse marchado a Liberty City mientras el barrio y su banda se estaban debilitando día a día. Sweet, además, odia las drogas y al narcotráfico, y no está nada de acuerdo con el novio de su hermanaKendl Johnson, puesto que es un mexicano, miembro de los Varrios Los Aztecas. Son asuntos en los que Carl, a su modo, ayudará, con diversos resultados. Durante su estancia en Los Santos, Carl será acusado por el C.R.A.S.H. (Community Resources Against Street Hoodlums) (Recursos de la Comunidad contra los Pandilleros), al que pertenecen Tenpenny y Pulaski, por haber matado a un oficial de Asuntos Internos, Ralph Pendelbury, que intentaba destapar las ilegalidades en las que incurría la unidad antibandas (y que fue asesinado bajo las órdenes del propio Tenpenny, por Jimmy Hernández, otro policía delC.R.A.S.H.).
Es por esto que se ve obligado a hacer un par de trabajos "sucios" en esencia para ellos, antes de descubrir, gracias a César Vialpando (el novio de su hermana) que Ryder y Big Smoke, junto con los Ballas y Tenpenny, están de una u otra manera relacionados con el coche desde el cual dispararon a su madre. Pero antes de que pueda vengarse, Sweet es herido y custodiado en una prisión hospitalaria, y CJ, arrestado, y llevado hacia Angel Pine.
Algunas veces al salir del hospital puedes ver a peatones y vehículos de otras ciudades de San Andreas. Esto pasa al no tener desbloqueda una ciudad y morir en dicha, después apareces en el hospital y puedes notar que los peatones y vehículos son los de la ciudad en que has muerto. Por ejemplo: Estás en Las Venturas sin desbloquerla aún y por alguna razón mueres... apareces en el hospital más cercano, osea en Los Santos, pero con los peatones y vehículos de Las Venturas.
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